科学家发现控制肝癌发展的新机制

全国心血管研究中心(CNIC)的研究人员发现了一种控制肝癌类型发展的机制。这项研究今天在美国国家科学院院刊(PNAS)上发表，并由西班牙抗癌协会部分资助。该研究已经鉴定出一种蛋白质，这种蛋白质被阻断后，可以显着降低这种类型的癌症(称为胆管癌)的影响和进展。。这项工作之所以成为可能，是因为CNIC研究人员开发了一种动物模型，其中胆汁酸产生的变化已被证明可引起此类肿瘤。

肝癌是全球第五大最常见的癌症，也是与癌症相关的死亡的第二大主要原因。胆管癌是第二常见的肝癌，始于胆管，临床上无症状。由于没有早期标志物，因此大多数患者被诊断为晚期，并因癌症扩散或转移而死亡。

在由瓜达卢佩·萨比奥(Guadalupe Sabio)，阿方索·莫拉(Alfonso Mora)和罗杰·J·戴维斯(Roger J.Davis)领导的这项研究中，饲养了肝脏不含JNK1和JNK2蛋白的小鼠。萨比奥博士解释说：“当我们吃得过多时，这些蛋白质就会被激活，并部分负责储存在肝脏中的多余脂肪(即脂肪肝或脂肪变性)以及胰岛素抵抗的发展。”她补充说，因此，这些蛋白质“对于肥胖症和糖尿病研究非常重要”。

研究人员还发现，这两种蛋白控制着肝脏中胆汁酸的产生，这对于适当的脂肪消化和脂溶性维生素(A，D，E和K)的吸收至关重要。莫拉博士说：“肝脏中缺乏JNK1和JNK2会导致负责代谢胆固醇和胆汁酸的酶发生变化。”在分析的小鼠中，“我们观察到血液中胆汁酸水平过高”。

研究员Elisa Manieri解释说，随着时间的流逝，胆汁酸的这种积累对肝脏具有“毒性作用”。胆管开始过度增殖，引发具有临床标志物的多发性胆管癌的形成，这与患有这种类型癌症的患者的显着相似。实际上，“这是我们首次在小鼠模型中发现胆管癌患者标志物的增加。”这表明这些小鼠可能为评估新型胆管癌疗法提供新的线索。

该模型使CNIC研究人员能够与美国麻萨诸塞大学医学院的Roger J. Davis实验室合作，找到在该肿瘤过程中起关键作用的蛋白质PPARα。该蛋白质调节胆汁酸和肝脂质的代谢。根据Mora博士的说法，缺乏PPARα的小鼠“肿瘤少得多或根本没有。”

尽管尚不清楚是否可以将这些数据外推至人类患者，但第一个动物模型的存在这一事实将允许研究一种肿瘤类型，该肿瘤仍只能在已经发生转移的晚期才被诊断出。

较早的研究表明，JNK阻断可防止肝脏脂肪变性的发展。这就是为什么开展了针对这些蛋白抑制剂的各种临床试验的原因。研究人员认为，新发现是这些药物的“警钟”。但是，萨比奥博士说，我们需要谨慎，因为“持续抑制JNK会导致不良的副作用”。

尽管这项工作仅在小鼠中进行过试验，但研究人员指出，我们必须谨慎并警惕正在接受这些新药治疗的患者肝脏中的结果。这项研究部分由西班牙抗癌协会和2017年莱昂纳多研究人员和文化创造者格兰特基金会资助，该研究由BBVA基金会授予Sabio博士。