衰老与阿尔茨海默氏病之间的表观遗传联系

尽管某些遗传变异会增加阿尔茨海默氏病(AD)的风险，但年龄是已知的最强风险因素。但是，衰老的分子过程使人们容易罹患AD或在AD中受损的方式仍然是一个谜。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一组研究人员于本周在《自然神经科学》杂志上发表了论文，描述了AD大脑的表观基因组格局，特别是在AD早期受影响的区域之一-颞颞叶。他们将这些与年轻人和老年人的认知正常对照对象进行了比较。该小组描述了组蛋白蛋白质的化学修饰的全基因组富集，该修饰可调节细胞核中染色体的紧缩(称为组蛋白H4上的赖氨酸16的乙酰化，简称H4K16ac)。

与正常衰老的大脑相比，疾病中的H4K16ac沿基因组修饰方式的变化可能标志着未来药物开发的前景。由于H4K16ac的变化决定着基因的表达方式，表观遗传变化的位置和数量被称为“表观遗传景观”。

“这是我们第一次能够使用宾夕法尼亚州脑库捐赠的死后脑组织来观察人体组织中的这些关系，”佩雷尔曼学院佩尔曼学院细胞与发育生物学教授雪莱·伯格说。医学和艺术与科学学院的生物学教授。“我们的结果为衰老和阿尔茨海默氏病之间的表观遗传学联系奠定了基础。”

Berger，也是宾州表观遗传学研究所所长，生物学教授Nancy Bonini博士和病理学与实验室医学副教授Brad Johnson博士，是这项新研究的共同资深作者。

H4K16ac是人类健康的关键修饰，因为它调节细胞对应激和DNA损伤的反应。研究小组发现，尽管正常衰老会导致基因组中新位置的H4K16ac增加，并且已经存在的位置增加，但与此相反，AD会导致与衰老和AD相关的基因附近H4K16ac丢失。此外，研究小组还发现了H4K16ac变化的位置与先前在AD全基因组关联研究中发现的遗传变异之间的关联。

对年轻人，老年人和AD脑组织的三向比较显示，与正常年龄的大脑变化相比，AD中H4K16ac的特定变化。这一发现表明，表观基因组中某些正常的衰老变化实际上可以预防AD，当这些变化出现时，一个人可能会患上AD。

这些分析指出了阿尔茨海默氏病的新模型。特别是，AD似乎不仅仅是正常衰老的晚期状态，而是衰老失调，可能导致疾病的染色质结构(组蛋白和DNA的组合)发生特定于疾病的变化。伯杰实验室的博士后研究员Raffaella Nativio博士说。

细胞间淀粉样斑块和神经原纤维缠结的积累是AD的两个标志，它们驱动神经元死亡和相应的认知能力丧失。然而，斑块和缠结的表达在AD的发展中很晚，而表观基因组的改变可能发生得更早，并且代表了用药物攻击的靶标。