生物帮 生命科学网-生物技术、科学门户网站|为生物科学技术领域提供动力！免疫检查点抑制剂正在改变癌症治疗领域。但是，由于缺乏识别最有可能做出反应的患者的生物标志物，这些成功受到了限制。肿瘤突变负荷(TMB)是衡量肿瘤细胞携带的突变数量的一种方法，被认为是新兴的反应生物标志物，但是TMB值却与肿瘤纯度-相对于正常细胞的肿瘤数量-混淆。分析的样品。
由医学博士Valsamo Anagnostou领导的研究团队。肿瘤学助理教授，开发了一种新颖的计算方法，可以更准确地计算TMB。研究人员还开发了一个综合的反应模型，将校正后的TMB与细微的基因组特征和每个患者的抗原呈递能力结合在一起。在“自然癌症”杂志的创刊号中发表了正在申请专利的描述。
该研究的主要作者Anagnostou说，该方法还可用于准确估计TMB并优化对肺癌，结肠癌，黑色素瘤和其他实体瘤患者的免疫疗法反应预测。
Anagnostou说：“免疫疗法是许多肿瘤的激动人心的治疗方式，但我们真正不知道的是谁会对免疫疗法产生反应，为什么，以及是否存在可以帮助预测反应的特定分子特征。”
当前用于评估患者对免疫疗法反应的生物标记物包括一项检测癌细胞和TMB上蛋白质PD-L1含量的测试。“越来越多的研究表明，TMB实际上并不像我们预期的那样具有可预测性，”医学博士Victor Velculescu博士说。，肿瘤学教授，该研究的资深作者。“一些TMB高的肿瘤对免疫治疗无反应，一些TMB低的肿瘤从免疫治疗中受益。迫切需要开发综合的生物标志物，以解释肿瘤与免疫系统串扰的细微差别，从而更好地向我们说明患者的临床病程。”
Anagnostou及其同事最初从美国国家癌症研究所的癌症基因组图谱数据库中评估了3788份肿瘤样本(来自膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，头颈癌，肾脏癌和非小细胞肺癌和黑色素瘤)，以及先前发表的免疫疗法研究组的1661份肿瘤样本治疗的患者。他们研究了观察到的TMB估计值的复杂性，这些估计值是从完整外显子组测序(一种对基因组中基因的整个蛋白质编码区进行测序的技术)和目标下一代测序(一种对目标基因组中的目标区域进行测序的技术)得出的。他们发现TMB与肿瘤纯度之间存在显着相关性-肿瘤纯度越高，它与肿瘤的真实TMB越接近，而肿瘤纯度越低，TMB估计就越不准确。
为了克服这个限制，研究小组开发了一种计算方法，可以根据肿瘤的纯度估算每个肿瘤的校正TMB值。他们利用来自癌症基因组图谱的信息模拟了20,000种具有不同TMB水平和测序覆盖率的肿瘤，并基于其纯度为每个模拟肿瘤生成了校正因子。Anagnostou说：“校正因子可以总结在用户友好的查询表中。”“例如，如果肿瘤样本的纯度为20%到30%，则临床医生可以查看表格并查看将样本乘以的系数，以更好地实现真正的TMB。”该小组还开发了一种方法，可纠正源自目标序列数据的TMB，并在对使用免疫检查点抑制剂治疗的1,661个肿瘤样品的重新分析中，
接下来，研究小组努力了解可以在患者对免疫疗法反应中起作用的其他分子特征。他们对用免疫检查点抑制剂治疗的104例肺肿瘤进行了全外显子组测序。通过对序列和结构改变的全面分析，他们发现在一些队列中对免疫治疗无反应的肿瘤中，受体酪氨酸激酶(RTK)基因(受体是细胞过程包括细胞增殖，存活和新陈代谢的关键调节因子)中更多的活化突变。的患者。此外，他们在对治疗有反应的患者中发现了与吸烟相关的突变。一起纠正TMB，RTK突变，
该团队正在继续对该模型进行研究，更多的患者接受了免疫疗法并正在为其生成肿瘤测序数据。
Anagnostou说：“我们希望这种方法将被整合到临床实践中，并且可以改变提供者对其患者做出决定的方式。”“例如，如果临床医生可以确定肿瘤具有高的肿瘤突变负担，那么他们可以选择将免疫疗法作为独立疗法进行治疗，而如果肿瘤具有低的肿瘤突变负担，则可以选择进行化学疗法治疗加上免疫疗法。”
