AGE通过与RAGE的相互作用促进光盘变性

晚期糖基化终产物(AGEs)是一种代谢废物，一种含糖化合物，可以与体内的结构和细胞发生有害相互作用。持久性AGE的几种形式可以在细胞外基质中形成持久的交联，从而改变组织的结构特性，例如，导致皮肤和血管弹性的丧失。

然而，大多数AGEs是短暂的化合物，与糖尿病的异常代谢和衰老的慢性炎症有关。饮食中的AGEs也可能会影响体内AGEs的水平，尽管这种贡献的大小是有争议的–即使没有饮食成分，身体也有能力制造大量的AGEs。

暂时性AGE通过与AGEs受体(RAGE)相互作用而引起慢性炎症和细胞行为的有害变化。在今天的开放存取研究论文，研究表明，这种有意义的贡献的进展椎间盘退变性疾病，影响维持的胶原蛋白在椎间盘。因此，尽管找到抑制AGEs水平的方法(或解决AGEs数量增加的原因)，听起来RAGE信号的抑制是治疗的潜在目标，听起来像是更好的方法。

先进的糖基化终产物会导致RAGE依赖性纤维环胶原蛋白破坏和损失，这是通过在小鼠椎间盘体内和器官培养模型中使用原位二次谐波生成成像来确定的

衰老和糖尿病被确定为与椎间盘(IVD)变性，背痛增加相关的危险因素。这些关联可能归因于慢性促炎性疾病，但这些关联却受环境和遗传因素的困扰，因此难以确定因果关系。糖尿病和IVD变性之间关系的主要假设是糖尿病IVD组织中晚期糖基化终产物(AGEs)的形成和积累。AGEs是高度氧化的化合物，会随着年龄的增长而积累，并与糖尿病并发症有关，已知糖尿病并发症会导致胶原蛋白和细胞外基质(ECM)的结构和生物学改变。

越来越多的证据表明IVD变性与AGEs之间存在因果关系。AGEs可能因衰老，高年龄(H-AGE)饮食(例如，高度加工的西方饮食)和糖尿病而积聚在脊柱组织中，并且与IVD的结构变化有关，包括糖胺聚糖含量降低，椎骨变化增加和增加胶原蛋白降解。另外，已经观察到AGEs的受体(RAGE)在暴露于AGEs的人和小鼠IVD组织中引发NF-kB介导的炎症反应。

在存在RAGE的情况下由于AGE暴露导致的IVD ECM的具体结构变化尚未得到很好的理解，我们认为这部分是由于用于识别ECM的早期退化性变化的方法的局限性，而这些变化标志着退化性的开始级联。最近，我们证明了IVD中AGEs的饮食积累增加了分子水平胶原蛋白降解的水平，突出了AGEs对IVD变性的直接贡献。

这项分为两部分的研究使用了野生型和RAGE基因敲除(RAGE-KO)小鼠的体内和体外IVD模型系统，以研究AF胶原蛋白的质量变化以及对AGE挑战的降解。首先，我们在体内饮食小鼠模型的薄切片上使用SHG成像，并确定高年龄(H-AGE)饮食会增加纤维环(AF)原纤维破坏和胶原蛋白降解导致总胶原蛋白含量降低，提示早期退化性级联反应。接下来，我们在野生型和RAGE敲除(RAGE-KO)小鼠上使用AGE挑战的离体IVD器官培养模型进行原位成像，并确定胶原质量和降解的早期退化性改变取决于RAGE。我们得出结论，AGE积累导致AF中RAGE依赖的胶原蛋白破坏，并可以启动分子和组织水平的胶原蛋白破坏。