化学家创造天然抗癌剂的合成版本

斯克里普斯研究化学家汉斯·雷纳塔博士和亚历山大·阿迪贝基安博士已经发现了一种有效制造一种名为pacefungin I的珍贵天然化合物的合成方法，这种化合物已经显示出抗癌剂的希望。

通过这个，他们能够理解细菌分泌是如何阻止一种分子机械，称为蛋白酶体——许多现有的癌症药物都使用这种策略来破坏肿瘤

细胞。他们发现，我一定会在蛋白酶上只获得两个地方，结果很有力。他们的报告发表在《细胞化学生物学》杂志上。

雷纳塔说："因为塞帕芬金，我能够用两种方式接触蛋白酶体，它允许放大其效果。"我们表明，这种化合物引起许多类似的下游生物反应，如FDA批准的化疗博尔特佐米，同时也具有某些品质，可能转化为较少的不需要的副作用的患者。

重新创建自然

Cepafungin I首先引起了研究人员的兴趣，因为它作为一种抗真菌物质的有用性，后来作为一种很有前途的抗癌剂。它通过作用于蛋白酶体杀死细胞，蛋白酶体负责清除细胞产生的"垃圾"。当蛋白酶体的功能被阻断时，细胞被其浪费和死亡。

但是，制作足够的化合物，以便能够研究其活性或使其最终使用药物已被证明是具有挑战性的，主要由于其复杂的分子结构。在化学领域，科学家力求在尽可能少的步骤中创造所需的结构，从而节省成本和时间。但是，复杂的化合物，这不是一个容易的任务。Scripps 研究团队能够克服这些挑战，只需九步就合成了化合物。为了进行比较，1992年合成了一种称为滑翔机A的相关化合物，该化合物在21个步骤中合成，在当时被认为是一个里程碑。

该团队能够通过使用某些酶来加快这个过程，这些酶能够构建化合物的关键构建基块之一，即氨基酸。然后，他们开发了其他创造性的化学方法，以简化分子的其他部分的构造，包括随后被发现有助于化合物有效活性的分枝脂部分。

"与使用经典化学方法相比，我们的方法为我们在合成最终化合物方面节省了许多步骤，"Scripps研究的研究生、该研究的作者亚历山大·阿马图尼说。

安全的好兆头

在创建这种化合物后，化学家们发现，除了在靶向蛋白酶体上的两个位点时具有特别选择性外，它并没有显示细胞中其他蛋白质有任何不希望的交叉反应，这一特征可以使它成为更好的候选药物。

三种蛋白酶体抑制剂——博尔特佐米布、卡菲尔佐米布和ixazomib——已经获得美国食品和药物管理局批准用于治疗多发性骨髓

瘤。"但是这些药物有一些潜在的严重副作用，随着时间的推移，癌细胞可能会产生抗药性，"共同作者阿迪比基安说，他是斯克里普斯研究的化学副教授。"需要替代的、更具体的蛋白酶体抑制剂。

研究生安东·舒斯特(Anton Shuster)也是这一新研究的作者，他指出，该团队的发现是由具有不同专业知识的实验室的密切合作而成为可能的。

舒斯特说："通过结合这两个互补的技术平台——雷纳塔实验室的化学酶合成和阿迪比基安实验室的化疗结果——们得以成功。"有机会与研究背景不同的科学家合作，使得在Scripps研究公司的工作变得特别令人兴奋。今后，科学家们计划继续以结构为指导设计具有替代结构特征的类似分子，以寻找具有优越抗癌活性的有用化合物。

阿马图尼说，他们开发的方法将使他们能够相对容易地改变结构的各个部分，从而可以进一步研究生物活动。"斯克里普斯研究公司对转化研究的强调使这一发现能够实现，"阿迪贝基安说。"我们对进一步开发分子感到兴奋。本文已从以下材料中重新发表。