药物减少与溃疡性结肠炎有关的肠道渗漏

美国加州大学河滨分校的生物医学科学家领导的研究小组发现，经FDA批准用于治疗类风湿关节炎和溃疡性结肠炎的药物可以修复肠道上皮的通透性缺陷。

溃疡性结肠炎大约影响一百万美国人，是大肠的一种慢性炎症性肠病，结肠壁发炎且渗漏。类风湿关节炎影响着超过200万美国人，是一种自身免疫性疾病，其中人体的免疫系统攻击关节。

这项研究是第一个显示托法替尼(也称为Xeljanz)的药物，它通过纠正炎症中出现的缺陷对肠内衬细胞具有直接作用。到目前为止，托法替尼对肠上皮细胞功能的影响尚不清楚。

UCR医学院的生物医学科学教授，发表在《炎症性肠病》杂志上的这项研究的主要作者Declan McCole说：“我们的工作使我们更加了解这种药物如何用于治疗溃疡性结肠炎。”“我们现在更好地了解了该药物在肠道中的作用以及作用方式。”

McCole解释说，肠道通透性的增加(或渗漏)是溃疡性结肠炎的特征，并且在促进炎症中起关键作用。他的团队在人体肠上皮细胞系以及类器官或类结肠中测试了托法替尼，这些类器官来源于从人类受试者中分离出的原代人结肠干细胞-主要是接受选择性结肠镜检查以筛查结肠癌的患者-发现托法替尼已修复两者均引起炎症性渗透性缺陷。

上皮是衬在消化道内的薄层。胃肠道上皮由细胞之间的间隙组成，使它们选择性渗透，并提供屏障，阻止病原体，毒素和抗原进入肠道，同时吸收营养。在溃疡性结肠炎中，这种上皮渗透性变得渗漏，使细菌产品进入肠道，营养物质和水渗出。反过来，这会触发免疫反应，导致体液流失和腹泻。

麦考尔说：“我们发现托法替尼可以修复肠屏障的渗漏。”“特别是，它可以修复由'干扰素-γ'引起的肠道上皮通透性缺陷，'干扰素-γ是一种与自身免疫性疾病有关的炎性细胞因子，例如溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎。”

“通过靶向特定分子，该药物抑制了由炎症激活的途径，”麦考尔实验室成员，生物医学科学研究生计划的研究生，研究论文的第一作者安妮卡·萨伊克-贝塞拉(Anica Sayoc-Becerra)说。“我们的研究表明，托法替尼不仅像最初想到的那样作用于免疫细胞，而且可以直接作用于上皮细胞，而上皮细胞是维持肠屏障功能的关键因素。”

McCole实验室的重点是PTPN2，它是一种蛋白质编码基因，与克罗恩病，溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病有关。该基因突变导致其丧失功能的个体患上这些疾病的风险增加。McCole的研究小组是第一个鉴定PTPN2通常有助于保护肠内衬上皮细胞屏障功能的研究小组。

McCole说：“具有PTPN2功能丧失突变的患者预计会出现肠道漏气。”“我的实验室没有试图修复PTPN2，而是成功地抑制了该基因功能丧失突变的某些后果。”

Sayoc-Becerra解释说PTPN2使与tofacitinib相同的信号通路失活。