新研究表明最小剂量的氢甲基硫氨酸可减缓认知能力下降

2019年11月26日，苏格兰和新加坡阿伯丁-在今天在线发表的《阿尔茨海默氏病杂志》(DOI 10.3233 / JAD-190772)上发表的一篇论文中，TauRx报告了对治疗剂量之间的关系进行药代动力学分析的意外结果， 1000例轻度至中度阿尔茨海默氏病患者的血药浓度和氢甲基甲硫氨酸对大脑的药理活性。这些结果表明，即使以先前在两项三期全球临床试验中测试的最低剂量的氢甲基硫氨酸(8毫克/天)，该药物也对认知能力下降和脑萎缩产生了浓度依赖性作用。

氢甲基蛋氨酸作为片剂，是WHO批准的TauRx先前称为LMTM的化合物的非专有名称。该药物可阻断tau蛋白在大脑中的异常聚集[2，3]，这已被越来越多地认为是临床痴呆的重要驱动因素。[1]在2012年至2012年之间的3期全球临床试验中，该研究针对了1,700例轻度至中度阿尔茨海默氏病2016年，对氢甲基蛋氨酸进行了150-250 mg /天的剂量测试，而对低剂量的8 mg /天进行了测试，这仅作为对照来掩盖药物有时会发生的尿液变色。该研究设计基于较早的试验结果，该试验使用了该药物的不同变体。6令人惊讶的是在试验的任何临床结果中，高剂量和低剂量的氢甲基硫氨酸之间没有差异。4,5

为了进一步探索这些结果，研究人员使用了参与两个已完成的两项3期氢甲基蛋氨酸试验中任一者的1,162名患者的血浆浓度数据，进行了新的药代动力学人群分析，以测量该药物的血液水平如何与其对大脑的影响相关。使用一种新的测定方法，研究人员发现氢甲硫氨酸在8毫克/天的剂量下的作用由血药浓度决定，并且大多数患者在此剂量下具有足够高的血药浓度，可导致认知能力显着降低。衰退和脑萎缩。他们得出的结论是，稍高剂量的氢甲硫氨酸为16毫克/天，可以确保所有患者的血液水平达到使药物最大程度发挥作用所需的水平，因为它的作用在更高的浓度和剂量下达到平稳状态。他们发现，许多药物具有典型的药代动力学特征，现在可以解释为什么在试验中测试的高剂量氢甲基蛋氨酸的药理作用并不优于在8 mg / day剂量的高血脂患者中看到的药理作用。

分析还显示，尽管氢甲基蛋氨酸在服用该药物作为阿尔茨海默病常规使用对症治疗的附加疗法的患者中具有相似的浓度反应曲线，但这些患者的最大疗效降低了一半。这一发现支持了一种假说，即针对这种情况的对症药物会干扰氢甲基蛋氨酸的改善疾病的治疗作用。该假设最初是根据该药物的3期试验结果提出的。4,5

“由于我们已经有一个重要的数据库支持氢甲硫氨酸在轻度至中度阿尔茨海默氏病患者的临床试验中的安全性和耐受性，该分析的其他结果使我们有信心扩大新的TauRx清醒性临床研究的范围这项试验证实了每天16 mg氢甲硫氨酸对这些类型患者的潜在疗效，”阿伯丁大学Caude Wischik教授兼TauRx Therapeutics Ltd执行主席说。

他指出，氢甲基蛋氨酸在家中以方便的口服形式服用，与目前正在临床试验中测试的各种其他阿尔茨海默氏病治疗方法不同，它不需要患者去诊所进行静脉输液或注射。

他补充说：“除了减少脑萎缩外，我们惊讶地发现在患者组中，以每天8 mg的血液中较高浓度的氢甲基蛋氨酸的治疗具有巨大的认知效果。”“根据ADAS-cog量表的评分，该效果约为7.5分，是当前常规阿尔茨海默氏疗法的三倍，相当于在65周内认知能力下降了85%。”阿尔茨海默氏病评估量表认知子量表(ADAS-Cog)是用于衡量阿尔茨海默氏病临床试验中神经心理学变化的标准认知量表。通常认为4点变化表示临床上有意义的差异。

阿尔茨海默氏病杂志主编乔治·佩里教授评论说：“广泛的数据，经验和现在的药代动力学，都突出了氢甲基蛋氨酸治疗作为阿尔茨海默氏病重要的新途径的潜力。脑萎缩大大超过其他治疗途径的报道。”

麦吉尔衰老研究中心老年痴呆症研究组主任Serge Gauthier教授评论说：“研究人员的目的是证实迄今为止在正在进行的安慰剂对照试验中发现的结果。氢甲硫氨酸是最好的希望我们现在有一种可以治疗与阿尔茨海默氏病有关的tau病理的疾病缓解药物。”