研究人员旨在解码肿瘤内的通讯

在肿瘤内部，chat不休。多种小区类型不断地相互通信，交换各种类型的信息。有些人正在共同对抗肿瘤，而另一些人则帮助肿瘤生长。

研究人员可以很好地掌握主要参与者是谁，但是很难分辨出好人与坏人，以及谁在与谁交流。为了使事情变得更加复杂，有时好的细胞会变坏-研究人员不知道为什么。

耶鲁大学的一个科学家小组已经制定了一个宏伟的目标，即弄清这个错综复杂的网络，并仔细研究哪些细胞间相互作用会导致有效的抗肿瘤反应，而哪些会导致肿瘤生长。理想情况下，这种了解水平可能会导致可以分析患者的肿瘤并且医师会知道其对某些治疗可能有何反应的时代。这项为期五年的项目由生物医学工程和分子，细胞与发育生物学副教授 凯瑟琳·米勒-詹森(Kathryn Miller-Jensen)以及皮肤病学，病理学和免疫生物学教授马库斯·博森伯格(Marcus Bosenberg)领导 ，最近获得了美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的280万美元资助。

“我认为该领域的问题以及我们正在尝试通过这项拨款来解决的问题是这些免疫细胞在做什么，为什么如此重要?” 米勒詹森说。

免疫细胞可以识别和破坏癌细胞，但是肿瘤微环境中的免疫抑制可以阻止这种内置系统。旨在恢复抗肿瘤免疫活性的免疫疗法可用于许多癌症患者，但并非全部。通过创建网络的计算模型，研究人员将试图确定潜在的治疗靶标，以期找到逆转无反应性肿瘤中免疫抑制的方法。

该研究是“数据驱动的建模”的一种形式，并且是一项需要多种尖端技术的工作。该团队将使用来自生长和消退的黑色素瘤肿瘤的单细胞RNA测序数据来建立细胞网络的计算机模型。单细胞测序是一种相对较新的技术，允许科学家检查单个细胞。

Miller-Jensen说：“您可以从肿瘤中取出细胞，并对它们进行单独测序。” “当您这样做时，您可以说'我有T细胞，成纤维细胞，肿瘤细胞……'，您可以识别许多细胞类型。”

但是，单细胞测序本身只能告诉研究人员很多信息。虽然这将为他们提供有关受体和配体(细胞相互结合的部分)的线索，但他们还想知道这些配体是否确实是他们正在测试的细胞所分泌的。那便是另一种技术的诞生-米勒·詹森(Miller-Jensen)与耶鲁大学生物医学工程教授荣凡(Rong Fan)共同开发的一项技术。它被称为单细胞分泌测定法，它可以测量被称为细胞因子的蛋白质，这些蛋白质被细胞分泌以相互发出信号。

“有了这个，我们就可以开始匹配细胞-'这种癌细胞具有高水平的受体，而免疫细胞具有高水平的配体'-因此，您可以假设它们会进行通讯。”

在典型的研究中，单细胞测序可能会揭示特定肿瘤中10至20种细胞类型。但是，耶鲁大学的团队想确切地了解这些不同类型的功能。例如，如果他们发现这些细胞中的一簇正在抑制T细胞(抗癌白细胞)，那么他们就有了潜在的目标。

“仅知道其中有10到20个单元并不能真正帮助我们，” Miller-Jensen说。“我们需要了解他们在做什么。”

该研究的创新还包括Bosenberg为测试黑色素瘤疗法开发的小鼠模型。标准的黑色素瘤小鼠模型无法引起宿主的免疫反应，因此它们不能准确代表人类肿瘤的微环境。Bosenberg设计了本研究中使用的小鼠模型，专门用于评估抗肿瘤免疫反应。这些鼠标模型具有创新性，因此研究团队还需要了解这种疗法如何在人体中发挥作用，因此，他们会将其结果与耶鲁大学正在进行的临床试验的样品进行比较。在该试验中，黑色素瘤患者中有一半对最常见的免疫疗法，即检查点抑制剂疗法没有很好的反应。他们正在接受针对小鼠模型的针对不同细胞类型的相同替代疗法。

Miller-Jensen说：“我们将从这些患者那里得到一些样品，并对人体样品进行相同的分析，看看是否有看起来相似的东西。” “然后，我们可以专注于我们拥有的鼠标模型与人类患者样本之间的联系。这样一来，我们就不会走与人类无关的道路。”

医学教授，耶鲁SPORE皮肤癌联合主任Harriet Kluger负责临床试验。她说，这项研究是使用内部技术的好机会，这种技术也可能对其他研究有用。她指出，这项研究的详尽性是肿瘤微环境的复杂程度的一个很好的例子。

她说：“这就是为什么我们需要这些精美的计算网络模型，以便我们能够理解它的原因。” “那里有很多不同的细胞，还有三年前我们甚至不知道的子集的子集。”

该研究的另一位合著者 Susan Kaech是最早认识到巨噬细胞(在肿瘤中发现的一种白细胞)在免疫系统对抗癌症中的重要作用且常常令人困惑的人之一。Kaech以前是耶鲁大学的免疫学家，现在是Salk研究所Nomis免疫生物学和微生物发病机制中心的主任。肿瘤相关的髓样细胞和巨噬细胞(TAM)，是这项研究的重点之一。TAMs已被证明是免疫系统对癌症反应的关键要素，但目前尚不清楚。当涉及免疫疗法时，它们既可以帮助也可以伤害。在某些情况下，它们可以增强系统的抗肿瘤毒性。其他时候，它们通过抑制T细胞来帮助肿瘤生长。令人困惑的是，同一个巨噬细胞实际上可以从好转坏。触发此更改的原因尚不清楚。

黑色素瘤是一种TAM异常棘手的疾病。在对检查点抑制剂治疗反应不佳的黑素瘤患者中，有许多患有肿瘤，且巨噬细胞数量众多。这是给研究人员提供一些帮助的线索，但博森伯格说，还有更多的问题。巨噬细胞会被细胞因子刺激吗?如果是，会刺激哪些?它们是激活还是抑制抗癌T细胞?

“令人惊讶的是，到目前为止，我们对事物的反应方式和原因(尤其是对人类的反应)的了解很少，” Bosenberg说。肿瘤微环境中的对话可能涉及很多因素，我们只是不知道谁在说什么。一旦了解了这些内容，我们便可以在当前的疗法中添加新药，以使对未反应的患者有更好的反应。