通过神经细胞的分子运动可能导致多功能药物

跟踪单个分子运动的能力揭示了神经细胞表面的蛋白质如何控制将化学信号转化为电信号的门。赖斯大学和得克萨斯大学休斯敦大学健康科学中心(UTHealth)的研究人员称，这一发现是在详细介绍神经系统疾病机制方面迈出的一步。

利用复杂的成像和统计方法，科学家们采用了单分子FRET成像技术，在NMDA受体门上建立了滩头，当其被激活时，离子就可以流经神经细胞膜。

FRET代表Förster共振能量转移。这是一种使用两个带有荧光标签的分子发出的光作为敏感标尺的非常小距离的方法，例如NMDA受体通道的开口。

水稻化学家克里斯蒂·兰德斯(Christy Landes)是单分子FRET专家，而UTHealth麦戈文医学院的生物化学和分子生物学教授Vasanthi Jayaraman则是研究NMDA受体生物化学的专家。受体改变其形状以控制门对化学信号的敏感性。这项新研究发表在《自然化学生物学》上。

NMDA受体由四个蛋白质亚基组成，每个亚基具有四个结构域，并且每个结构域均具有特定功能。它们共同跨越细胞膜。每个子单元可以具有许多“状态”或形状，以调节哪些电信号以及其中的多少通过。这些亚基位于通道的每一侧，当它们结合谷氨酸和甘氨酸神经递质配体并激活允许带正电的离子进入细胞的信号传导途径时激活。

贾亚拉曼说：“这些受体对于正常的生理功能至关重要。”“很多时候，您可能不想打开或关闭信号转导。您可能希望拨通信号转导的范围。一旦我们了解了蛋白质的所有状态，我们就可以开始思考实现此目的的方法，从而保持蛋白质的活性但根据需要程度不同。

“这为药物开发，以了解这些动态，因为运动和这些蛋白质的能量性质决定了其特定的功能是非常重要的，”她说，“我们能够做到这两点。”

兰德斯说，这种知识可能导致多功能药物以微妙的方式影响渠道。已知的NMDA受体拮抗剂包括普通麻醉剂，合成阿片类药物如美沙酮和解离药物如氯胺酮和一氧化二氮。NMDA受体功能低下可能与衰老有关。已知酒精会抑制谷氨酸，谷氨酸是与NMDA结合的两种神经递质之一。

兰德斯说：“许多药物设计的核心原理是有一种结合的方法，而你基本上可以打开或关闭某物。”“但是很明显，这种受体蛋白并不只是打开或关闭。存在多种构象相互作用，可以改善或降解信号传导。”

在较早的研究中，研究小组分析了一个更小，更简单但相关的系统的构象，即另一种受体AMPA的C型钳状激动剂结合结构域。AMPA介导中枢神经系统中的快速信号传输。单分子FRET技术使研究人员可以通过测量两个光激活分子标签之间的距离，获得AMPA蛋白在静止状态下以及与一系列靶分子结合时的各种钳形构象的第一张快照。

这次，研究人员试图了解通道自身的开放-组成NMDA受体通道的蛋白质如何移动以激活离子门。通过在通道上添加荧光标签并随时间对其进行采样，它们能够绘制处于静止状态或在打开，关闭和中间状态之间调节门的配体的影响下，蛋白跨膜片段的能量分布图。每个通道的结构状态都会直接影响允许通过的电信号。

他们发现无激动剂(静止)状态在结构上是刚性的，这证实了其对采用允许通道开放的构象的强烈抵抗力。像谷氨酸这样的激动剂是触发电信号通过通道传输的目标化学物质。研究人员证实，在存在主要激动剂的情况下，NMDA通道的刚性较小，因此能够在可能的通道开放构象之间更轻松地过渡。