科学家发现5-羟色胺受体对于更好的药物至关重要

血清素被称为“幸福”神经递质，是一种在人体中发现的能促进幸福感的化学物质。但是，血清素并不是唯一能与细胞表面上的13种血清素受体结合的化学物质。离得很远。许多批准的药物还与血清素受体结合。其中一种受体称为5-HT2BR，已经使药物开发人员感到非常不快。这是因为某些治疗帕金森氏症，偏头痛，垂体瘤和肥胖症的药物被设计为靶向其他细胞受体，但也会激活5-HT2BR，从而导致危及生命的瓣膜性心脏病。结果，这些药物中的许多已被撤出市场。

如今，UNC医学院的科学家们首次精确地弄清楚了为什么一种药物与5-HT2BR结合并激活受体而引起心脏问题，而非常相似的药物却没有。他们还发现了为什么第三种药物像5-HT2BR拮抗剂那样起作用-它阻断了受体的活性-而众所周知的类似致幻剂LSD却没有。该研究

发表在《自然结构与分子生物学》上，为药物开发人员提供了对该5-羟色胺受体和其他类似受体的迫切需要的见识。

“很长一段时间以来，我们要想设计出更安全，更有效的药物，就必须确切地知道这种受体和其他受体如何与各种化合物结合，” Michael Hooker杰出医师，医学博士Bryan L. Roth说。药理学系蛋白质治疗学和转化蛋白质组学教授。解决这些与几种化合物结合的5-羟色胺受体的晶体结构是创造更好药物的必不可少的第一步，这不仅适用于上述疾病，而且适用于精神分裂症，焦虑症和抑郁症等许多其他疾病。

在这项研究期间，由罗斯实验室的博士后研究员约翰·麦考维(John McCorvy)领导的实验中，科学家们辛苦地诱导受体凝结成紧密堆积的晶格，同时将受体附着在药物上。然后他们向晶体发射X射线，以根据所得的衍射图计算出受体的结构。McCorvy和他的同事多次这样做，以使与几种不同化合物结合的5-羟色胺受体结晶，这几十年来是不可能的，因为众所周知，受体是易变的蛋白质-小，易碎，并且通常在与化合物结合时运动。

然后，科学家使用论文中概述的其他实验技术来精确显示每种药物如何激活或不激活受体。

在一组实验中，McCorvy及其同事证明了偏头痛药物中的活性成分甲基麦角新碱与5-HT2BR的特定区域结合并激活它。甲基麦角新碱是激动剂。但是它的母体化合物甲基麦角麦角酰麦芽糖苷不激活受体，使其成为拮抗剂。罗斯的实验室发现这两种药物之间的区别只是一个碳原子和几个氢原子。它们在一起被称为甲基。这种微小的甲基原来是与5-HT2BR相关的心脏瓣膜问题的元凶。

在第二组实验中，他们表明了帕金森氏药物瑞舒利特为什么不激活5-HT2BR却激活LSD的原因。结合位点的差异仅仅是单个氮原子和立体化学-本质上是药物与受体之间的空间，在任何药物可能精确地适合受体中以触发或停止细胞活性中发挥作用。

有趣的是，在科学家所期望的典型区域中，lisuride和LSD与血清素受体结合。但是，这两种药物如何在该部位结合的化学方法不能解释它们对细胞和人的不同影响。McCorvy及其同事发现，lisuride也被楔入受体的另一部分，称为延伸结合袋，但是lisuride的接触并不牢固。另一方面，LSD在延伸的结合袋处牢固结合，使LSD成为非常强的激动剂-它激活5-HT2BR(以及其他受体)。LSD通过募集一种称为β-arrestin2的蛋白质来做到这一点。科学家称此过程为“激活β-arrestin途径”，并且已被认为与治疗相关的各种副作用有关。