新的蛋白质功能可能是治疗药物成瘾和行为障碍的关键

人脑由几个复杂的网络或“电路”组成。这样的复杂电路称为“奖励”特别是对可卡因和苯丙胺等强效兴奋剂，也依赖于该途径。毫无疑问，要开发有效的疗法，重要的是要准确了解奖励途径的工作原理。

在《细胞报告》上发表的一项新研究中由名古屋大学的日本教授，日本的一组科学家，日本的科学家Kobu Kaibuchi教授和Yasuhiro Funahashi博士领导的研究小组已经确定了一种新的蛋白质功能，它参与了大脑的奖赏回路。他们的研究基于多巴胺在大脑中释放时会激活多种蛋白质的事实，这些蛋白质随后会引起大脑活动的某些变化，例如与奖励相关的基因表达以及神经传递或可塑性的变化。但是，这些变化如何在分子水平上发生还没有被很好地理解。名古屋大学的科学家想更深入一点。Kaibuchi教授说：“目前对多巴胺如何在神经元中建立奖励记忆并引起成瘾的了解甚少。这激发了我们继续进行这项研究的动机。”

迄今为止已知的是，多巴胺激活多功能蛋白，例如CREB结合蛋白(CBP)，而后者又通过与其他蛋白的相互作用来促进基因表达。为了找到更详细的信息，科学家在经历条件奖励的小鼠中搜索了与CBP相互作用的蛋白质。使用基于蛋白质相互作用的实验和数据库分析，他们成功鉴定出许多此类蛋白质。其中，一种蛋白质称为Npas4，即一种“转录因子”(一种与特定的DNA序列结合并调节从DNA到mRNA转录的蛋白质)，在奖励相关的学习中起作用，因此科学家着手寻找发挥其机制。

在科学界的第一次研究中，该小组证明了一种称为MAPK的蛋白激酶在Npas4上添加了一个磷酸基团(众所周知的细胞内过程，称为磷酸化，其“激活”了蛋白以执行其功能)，从而促进了其与蛋白的相互作用。 CBP。科学家甚至确定了MAPK磷酸化Npas4的确切位点。此外，他们发现多巴胺激活纹状体中棘神经元中的Npas4，从而促进与“神经可塑性”(神经联系的变化)有关的基因的表达。因此，三种由多巴胺刺激的蛋白CBP，MAPK和Npas4相互作用，从而导致深刻的神经变化-Funahashi博士和Kaibuchi教授揭示了多巴胺如何影响大脑的主要机制。

为了研究Npas4在奖励相关行为中的功能，科学家然后在小鼠的奖励电路神经元中“敲除”或灭活了Npas4。这些小鼠和正常小鼠学会了仅在两个房间之一中期待可卡因奖励，然后测量房间偏好。与正常小鼠相比，Npas4缺陷小鼠的寻药行为降低了> 50%，这表明奖励记忆力显着降低。重要的是，在外源给予Npas4后，恢复了寻药行为，但没有磷缺乏型Npas4突变体。这令人兴奋，因为它证实Npas4及其磷酸化在奖励相关行为中起重要作用。

Kaibuchi教授及其团队的这些史无前例的发现为大脑奖励回路所涉及的途径提供了一些启示。在各种神经心理学和认知障碍中都可以看到奖励电路的功能故障。通过详细解释Npas4的功能和与报酬相关的机制，这些科学家为新的有效疗法铺平了道路。在谈到这项研究的应用时，Kaibuchi教授说：“我们的研究可以帮助开发针对精神分裂症等神经精神疾病的治疗方法。它也可以用于解决可卡因和其他兴奋剂的成瘾或依赖性。”

这项激动人心的研究是否有可能以行为障碍的潜在新疗法形式获得回报?只有时间证明一切。但是，Kaibuchi教授的团队及其研究无疑为未来带来了希望。