治疗可减少阿尔茨海默氏症的损害

携带APOE4基因变异的人面临患阿尔茨海默氏病的巨大风险。

现在，位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员已经确定了一种化合物，该化合物以小鼠大脑中的APOE蛋白为目标，并能防止由阿尔茨海默氏症的蛋白质淀粉样蛋白β引起的损害。

高级作者戴维·霍尔茨曼(David Holtzman)医师，安德鲁·B·安德鲁·B·琼斯(Andrew B.)和格蕾琴·P·琼斯(Gretchen P. Jones)教授兼主任神经内科。“我们的研究结果表明，APOE不仅仅是参与阿尔茨海默风险和疾病进展，但它可能是用于治疗或预防真正的目标。”

该研究该书于12月6日发表在Neuron杂志上。

65岁以上的人中有十分之一的人患有阿尔茨海默氏症，其特征是大脑斑块由一种被称为淀粉样β的粘性蛋白制成。在记忆丧失和混乱的特征性症状出现数年之前，斑块开始在阿尔茨海默氏症患者的大脑中形成。APOE4通过鼓励淀粉样蛋白β聚集到破坏性斑块中，部分增加了阿尔茨海默氏症的风险。

Holtzman，第一作者和医学博士/博士学位学生Tien-Phat Huynh，及其同事研究了遗传上易于产生淀粉样斑并携带人类APOE4基因变异的小鼠。患有APOE4的人患阿兹海默症的风险是普通人群的12倍。

研究人员使用由Ionis Pharmaceuticals的合著者Tracy Cole，PhD等人创建的一种基于DNA的分子靶向APOE蛋白。该分子-被称为反义寡核苷酸-干扰了构建APOE蛋白的说明。

研究人员将化合物注入新生小鼠大脑周围的液体中。为了进行比较，他们给了其他新生小鼠盐水或安慰剂“ oligo”，它们不会干扰APOE的使用说明。与接受安慰剂寡核苷酸或盐水的小鼠相比，给予APOE化合物的小鼠的APOE蛋白水平下降了约一半。

两个月后，研究人员给小鼠增加了治疗剂量或盐水剂量。他们检查了四个月大的老鼠的大脑。到这个时候，这类小鼠的大脑通常会被斑块点缀，并显示出广泛的损伤。

接受APOE反义寡核苷酸的小鼠的淀粉样斑块大约是盐水小鼠的一半。每个斑块仅对附近的神经元造成一半的损害，这表明该化合物已预防了导致阿尔茨海默氏病的某些神经系统损害。

尽管结果令人鼓舞，但在人们对该化合物进行评估之前，还需要做更多的工作。没有阿尔茨海默氏症迹象的健康年轻人不太可能对服用药物预防可能永远不会发生的疾病感兴趣。因此，研究人员测试了淀粉样蛋白斑块出现后给予APOE化合物是否可以防止大脑进一步改变。对于大多数有一天将被诊断出患有阿尔茨海默氏病的人，斑块会在成年后期开始形成。在这些转基因小鼠中，噬菌斑首先出现在约6周龄时。

研究人员将APOE化合物或盐水引入6周龄小鼠大脑周围的液体中，然后检查4个月大时小鼠的大脑。他们发现接受该化合物的小鼠与仅接受盐水的小鼠之间的斑块数量或淀粉样蛋白β的总量没有差异。该化合物未能减少小鼠大脑中淀粉样蛋白的含量。