免疫疗法和检查点抑制剂的顺序治疗可延长抗肿瘤活性

佛罗里达州坦帕市-晚期黑色素瘤是最致命的癌症之一，远处转移的患者5年生存率仅为27%。靶向疗法和免疫疗法的最新进展大大改善了患者的预后。但是，许多患者最终会产生耐药性和疾病复发。莫菲特癌症中心(Moffitt Cancer Center)的研究人员正在研究如何对新疗法进行组合和排序，以提高生存率。在发表于《癌症免疫学研究》上的一篇新文章中，莫菲特研究小组表明，先后进行免疫治疗和靶向治疗可延长临床前模型中的抗肿瘤反应，并且可能是患者的潜在治疗选择。

黑色素瘤中最常见的遗传改变之一是BRAF基因的突变，其影响约50%的患者。这些改变通过蛋白质MEK导致下游信号传导，并刺激细胞生长，侵袭和存活。已经开发并批准了针对BRAF或MEK的几种疗法，目前针对具有BRAF突变的患者的标准治疗方法是将BRAF和MEK抑制剂联合使用。另外，大约20%的黑色素瘤在NRAS基因中具有激活性突变，并且没有针对此类患者的有效靶向疗法。

免疫疗法通过激活免疫系统靶向癌细胞，例如靶向蛋白质PD-1，PD-L1和CTLA-4的药物，大大改善了患者的预后。

鉴于BRAF / MEK抑制剂和免疫疗法均获得成功，研究人员已尝试将这两类抗癌疗法结合起来。然而，根据莫菲特(Moffitt)的唐纳德(Donald)的董事凯兰·史莫利(Keiran Smalley)博士的说法。A. Adam Melanoma和皮肤癌高级研究中心，“由于严重的毒性，临床上最初尝试开发靶向治疗/免疫治疗组合的尝试没有成功。”由于这些毒性，Moffitt研究小组想确定使用顺序治疗方法而不是同时联合治疗方法是否会导致BRAF和NRAS突变的黑色素瘤具有持久的抗肿瘤活性。

研究人员在临床前小鼠模型中分析了免疫治疗的顺序组合，然后进行BRAF / MEK靶向治疗或另一种靶向治疗组合(ceritinib / trametinib)，反之亦然。他们发现，免疫治疗后再进行靶向治疗比单独使用任何一种治疗方法都更有效。而且，虽然在免疫疗法之后使用靶向疗法比单独的靶向疗法要好，但它不如免疫疗法靶向疗法有效。

为了确定针对免疫疗法的治疗方法为何有效，他们进行了实验室实验。他们发现以免疫疗法为目标的疗法序列调节了环境，以促进免疫细胞功能，从而产生抗肿瘤活性，同时阻断了允许肿瘤细胞逃避免疫检测的活性。研究人员还显示，针对免疫疗法的治疗序列丰富了黑色素瘤细胞中的蛋白质，这些蛋白质可促进免疫细胞检测并抑制与耐药相关的信号通路。