发现新的针对恶性脑肿瘤的免疫治疗靶标

科学家说，他们已经发现了一种潜在的恶性脑肿瘤免疫疗法的新靶标，迄今为止，这种抗癌剂已经抵制了基于利用人体免疫系统的突破性癌症治疗方法。这一发现发表在《细胞》杂志上，来自实验室实验，对治疗患者没有直接影响。

来自麻省总医院达纳-法伯癌症研究所，麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所的科学家说，他们确定的靶标是一种抑制免疫T细胞(寻找和消灭病毒的白细胞)抗癌活性的分子。感染的细胞和肿瘤细胞。

科学家说，这种名为CD161的分子是一种抑制性受体，他们在从新鲜的脑瘤样本(称为弥漫性神经胶质瘤)中分离出来的T细胞中发现了这种受体。胶质瘤包括胶质母细胞瘤，这是最具侵袭性和无法治愈的脑瘤类型。据研究人员称，CD161受体被肿瘤细胞和大脑免疫抑制细胞上的一种称为CLEC2D的分子激活。CD161的激活减弱了针对肿瘤细胞的T细胞反应。

为了确定阻断CD161途径是否能恢复T细胞攻击神经胶质瘤细胞的能力，研究人员通过两种方法使其失效：他们敲除了编码CD161的KLRB1基因，并使用抗体阻断了CD161-CLEC2D。途径。在神经胶质瘤的动物模型中，该策略强烈增强了T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，并提高了动物的存活率。还使研究人员受到鼓舞，因为阻断抑制途径似乎可以减少T细胞衰竭-T细胞中细胞杀伤功能的丧失，这一直是免疫疗法的主要障碍。

此外，研究中心主任Kai Wucherpfennig医师表示，“我们证明此途径也与许多其他主要人类癌症类型相关，包括黑色素瘤，肺癌，结肠癌和肝癌。” Dana-Farber的癌症免疫疗法研究。他与马萨诸塞州综合医院医学博士Mario Suva一起是该报告的作者;Broad研究所的Aviv Regev博士和Dana-Farber神经肿瘤学中心临床主任David Reardon博士。

现在，许多癌症患者正在接受能够禁用“免疫检查点”的免疫疗法药物治疗，免疫检查点是癌细胞利用分子制动来抑制T细胞对抗肿瘤的防御反应。禁用这些检查点可以释放免疫系统攻击癌细胞。PD-1是针对性最强的检查点之一。但是，针对成胶质细胞瘤中针对PD-1的药物的最新试验未能使患者受益。在目前的研究中，研究人员发现来自神经胶质瘤的T细胞中含有PD-1的细胞少于CD161。结果，他们说：“ CD161可能代表一个有吸引力的靶标，因为它是CD8和CD4 T细胞亚群(参与对肿瘤细胞应答的两种类型的T细胞)表达的细胞表面分子， T细胞比PD-1蛋白表达CD161。”

在目前的研究之前，研究人员说，对于浸润神经胶质瘤但不能阻止其生长的免疫T细胞的基因表达和分子回路知之甚少。为了打开这些T细胞回路的窗口，研究人员利用了新技术来读取单细胞中的遗传信息-一种称为单细胞RNA-seq的方法。他们将RNA-seq应用于来自31名患者的新鲜肿瘤样本中的胶质瘤浸润T细胞，并创建了调节T细胞功能的途径“图集”。在分析RNA-seq数据时，研究人员确定了由KLRB1基因编码的CD161蛋白是潜在的抑制受体。

报告的作者说：“因此，我们关于弥散性神经胶质瘤主要类别的T细胞表达计划的全面地图集将CD161-CLEC2D通路确定为弥散性神经胶质瘤和其他人类癌症的免疫疗法的潜在靶点。”

在通过将“胶质瘤” (人类患者的肿瘤细胞的3维簇)植入到啮齿动物中而产生的两种不同的动物模型中，对该策略进行了测试。啮齿动物会产生侵袭性大脑的肿瘤。随后，科学家将一些经过编辑的KLRB1基因注入T细胞到一些动物的脑脊液中，而未删除KLRB1基因的T细胞被注入了。科学家们说，在两种神经胶质瘤动物模型中，基因编辑的T细胞的转移减慢了肿瘤的生长，并“赋予了明显的生存益处”。