路易体痴呆症的遗传研究与阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的关系

在由美国国立卫生研究院(NIH)研究人员领导的一项研究中，科学家发现，五个基因可能在确定一个人是否患有路易体痴呆中起关键作用。路易体痴呆是一种毁灭性疾病，使大脑中充满了大量异常蛋白质沉积，称为路易体。路易体也是帕金森氏病的标志。发表在《自然遗传学》上的结果不仅支持该疾病与帕金森氏病的联系，而且还表明患有路易体痴呆症的人可能与患有阿尔茨海默氏病的人有着相似的遗传特征。

“路易氏体痴呆是一种破坏性的脑部疾病，我们没有有效的治疗方法。患者似乎经常患有阿尔茨海默氏病和帕金森氏病中最严重的疾病。我们的研究结果支持这样的观点：这可能是因为路易氏体痴呆是由多种原因引起的美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所(NINDS)的研究员Sonja Scholz博士说。“我们希望这些结果将成为了解这种疾病和开发新疗法的蓝图。”

该研究由Scholz博士的团队和美国国立卫生研究院国家老龄研究所(NIA)的高级研究员Bryan J. Traynor博士的实验室负责。

路易体痴呆症通常会影响65岁以上的人。该病的早期征兆包括幻觉，情绪波动以及思维，运动和睡眠问题。最初有认知和行为问题的患者通常被诊断为路易氏体痴呆，但有时被误诊为阿尔茨海默氏病。另外，许多最初被诊断出患有帕金森氏病的患者最终可能会因路易体痴呆症而导致思维和情绪方面的困难。在这两种情况下，随着疾病的恶化，患者会严重残疾，并可能在诊断后的8年内死亡。

越来越多的证据表明，遗传学可能在这种疾病中起作用，并且某些病例可能是遗传的。科学家发现，其中一些罕见的情况可能是由路易体中发现的主要蛋白质α-突触核蛋白(SNCA)的基因突变引起的。进一步的研究发现，载脂蛋白E(APOE)基因的变异体(已知在阿尔茨海默氏病中起作用)也可能在路易体痴呆症中发挥作用。

Traynor博士说：“与其他神经退行性疾病相比，对路易氏体痴呆症背后的遗传力知之甚少。” 为了获得更好的理解，我们想研究路易体痴呆症的遗传结构。

为此，他们比较了2,981名路易氏体痴呆患者的染色体DNA序列与4,931名年龄匹配的健康对照者的染色体DNA序列。从欧洲血统的参与者的44个地点收集了样本：欧洲的17个地点和北美的27个地点。DNA测序由克利夫顿·达格德(Clifton Dalgard)博士和美国基因组中心的研究人员领导，该中心是卫生科学统一服务大学的一系列先进实验室，并得到了亨利·M·杰克逊(Henry M. Jackson)的支持。军事医学发展基金会。

最初，他们发现路易体痴呆患者的五个基因的序列通常与对照的序列不同，这表明这些基因可能很重要。这是第一次有两个基因被称为BIN1和TMEM175，与该疾病有关。这些基因也可能与阿尔茨海默氏病和帕金森氏病有关。SNCA，APOE和GBA等其他三个基因已在以前的研究中涉及，因此加强了该基因在路易体痴呆症中的重要性。

当他们将另外970名路易氏体痴呆患者的DNA序列与一组新的8,928名对照受试者进行比较时，研究人员还发现了这五个基因的差异，从而证实了他们的初步结果。

进一步的分析表明，这些基因活性的改变可能导致痴呆，而GBA基因可能对该疾病产生特别强烈的影响。该基因编码有关β-葡萄糖基神经酰胺酶的指令，β-葡萄糖基神经酰胺酶是一种蛋白质，可帮助细胞的循环系统分解含糖脂肪。研究人员发现，GBA基因的常见变异和稀有变异都与路易体痴呆症相关。

Traynor博士说：“这些结果提供了五个我们强烈怀疑在路易体痴呆中起作用的基因的清单。”

最后，为了研究路易体痴呆症与其他神经退行性疾病之间的明显联系，研究人员进一步分析了先前有关阿尔茨海默氏病和帕金森氏病研究的数据。他们发现，与年龄相匹配的对照组相比，该研究患者的遗传学特征患阿尔茨海默氏病或帕金森氏病的机会更高。这些预测甚至在降低了已知的阿尔茨海默氏症和帕金森氏症致病基因(如APOE和SNCA)的潜在影响后仍然有效。有趣的是，一方面，患者的阿尔茨海默氏病或帕金森氏病的遗传风险谱图没有重叠。

舒尔茨博士说：“尽管阿尔茨海默氏病和帕金森氏病在分子和临床上都是非常不同的疾病，但我们的研究结果支持了导致这些疾病的问题也可能发生在路易体痴呆中。” “我们在治疗这些患者时面临的挑战是确定哪些具体问题导致了痴呆症。我们希望像这样的研究将帮助医生为每位患者的病情找到精确的治疗方法。”

为了帮助这项工作，研究小组将这项研究的基因组序列数据发布在了基因型和表型数据库(dbGaP)上，该数据库是美国国家医学图书馆网站，研究人员可以自由搜索有关路易体痴呆和其他原因的新见解。失调。