不对称N-缩醛合成的新方法有望在药物开发中取得进展

科学家们确定了使用二酮制备高对映体纯度的N，N-乙缩醛的新方法，从而为合成生物活性药物提供了新的方法。

手性N，N-乙缩醛是几种生物活性药物和药物的重要组成部分。因此，人们强烈寻求导致所需“对映体”形式的高纯度收率的化学反应。在一项新的研究中，日本科学家证明了在双(咪唑啉)-磷酸催化剂存在下，2-氨基苯甲酰胺与各种二酮之间的反应可形成高选择性的N，N-乙缩醛，并探讨了可能的机理，为简便的合成方法打开了大门新型药物。

我们的许多药物和其他生物活性药物都基于称为“对映异构体”的化学结构，对映异构体是彼此镜像且不可重叠的分子。其中值得注意的是利尿药如苯达氟甲硫嗪和噻丁嗪中所含的手性N，N-乙缩醛，用于治疗高血压和水肿。因为对映异构体及其镜像形式通常具有不同的生物活性，其中只有一种具有药理学效用，所以非常需要“对映选择性”或不对称合成以产生更大量的所需对映异构体。

对于N，N-乙缩醛，一些研究表明它们是从醛，醛亚胺或烯胺中选择对映体。然而，在所有这些情况下，它们的反应伙伴都限于醛或亚胺。虽然已经使用了酮，但成功地完成了对映选择性N，N-乙缩醛合成，但一般认为它们的使用无效。

在最近发表于《高级合成与催化》上的一项研究中，日本名古屋工业大学(NITech)和大阪大学的科学家通过从α-二羰基化合物对映体选择性合成手性N，N-乙缩醛(与两种羰基化合物(在手性咪唑啉磷酸催化剂的存在下，α-碳上的酮基)的收率高达99%，最大对映体纯度为96%。

NITech的研究负责人中村修一(Shuichi Nakamura)教授说：“我们的研究表明，α-酮酸酯可以使用α-酮酸酯进行手性N，N-乙缩醛的首次高度立体选择性形成，该催化剂也可以用于其他立体选择性合成反应。”

科学家首先研究了2-氨基苯甲酰胺与各种α-酮酸酯在不同催化剂存在下的反应。α-酮酸酯在连接到α-碳上的官能团的性质方面彼此不同，而选择的催化剂是在咪唑啉环上的氮上连接有不同取代基的双(咪唑啉)-磷酸，单咪唑啉-磷酸和两种市售手性磷酸。在这些各种组合中，科学家发现，在带有苯甲基的α-酮酸酯和带有1-萘磺酰基的双(咪唑啉)-磷酸催化剂的情况下，最佳收率(99%)和对映纯度(92%)。

科学家接下来研究了各种氨基苯甲酰胺(带有给电子甲基或带有吸电子的氟，氯和溴基)与不同的α-酮酸酯(含有相同的苯甲基但具有不同的官能团，代替较早的苯基)的反应。基团)保持相同的双(咪唑啉)-磷酸催化剂与1-萘磺酰基。所有组合均显示出良好的收率(77–95%)和高对映选择性(82–96%)。

此外，研究小组还研究了N，N-乙缩醛的对映选择性合成，该反应是在同一催化剂下，N-苄基靛红(环状α-酮酰胺)，苯甲腈(无环二酮)和苯甲醛与2-氨基苯甲酰胺的反应。这三个反应均产生高对映体纯度(91–93%)的产物。

该小组还提出了一种与最佳收率(99%)相对应的N，N-乙缩醛形成反应的可能机理，该机制涉及带有酰胺基的酮亚胺中间体，有助于避免咪唑啉上苯基之间的空间排斥，从而形成具有高对映体纯度的(R)异构体。

虽然该机制仍是推测性的，需要进一步研究，但科学家对实验结果的潜在影响感到兴奋。中村教授总结说：“我们的新方法将能够合成目前难以合成的候选药物，甚至有可能在将来帮助人们创造和提供更好的新药物。”

现在，这些是值得期待的一些有希望的后果!