生物帮 生命科学网-生物技术、科学门户网站|为生物科学技术领域提供动力！错误折叠的蛋白质异常积累是许多疾病的标志，包括神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。这些有毒蛋白质的聚集体严重破坏了细胞，组织和器官的功能，尽管数十年来进行了深入研究，但仍然没有有效的手段来去除或防止其在人体中的积累。
实现这一目标的一种有前途的策略可能有一天会来自一个出乎意料的来源-一种用于治疗勃起功能障碍的常见药物。
在最近的一项研究中，哈佛医学院的科学家发现了一种激活细胞蛋白质质量控制系统并提高其处理错折叠蛋白质(包括已知会引起神经退行性疾病的蛋白质)的能力的新机制。
在报告的美国国家科学院论文集6月，研究人员描述了如何PDE5抑制剂-其中包括勃起功能障碍药物西地那非和他达拉非-降低突变蛋白的积累和降低神经变性的斑马鱼模型的细胞死亡和解剖缺陷。
资深研究作者阿尔弗雷德•戈德伯格(Alfred Goldberg)表示：“我们的研究表明，一种新的方法可以解决许多神经退行性疾病以及某些罕见的心脏和肌肉疾病的基本原因，这些原因是由于细胞内蛋白质折叠错误引起的。 HMS的布拉瓦特尼克研究所。
这种方法之所以具有吸引力，是因为它利用了以前未知的机制，即细胞自然必须通过增加降解来重塑其蛋白质组成。他说：“希望这些发现将在未来几年中带来新颖的疗法。”
这组作者说，这些结果是迈向潜在解决蛋白质质量控制失败和有毒蛋白质积累(可能是许多神经退行性疾病基础)的第一步，但他们警告说，还需要进一步的深入研究。
该研究的第一作者约瑟夫·维普兰克说：“通过打开细胞的垃圾处理系统，这种广泛开处方的药物可能对涉及错折叠蛋白质的疾病有有益的作用。”“我们现在有了一个新的切入点，以探索治疗或减缓这些疾病进展的方法。”
加强破坏
在研究中，Goldberg，VerPlank及其同事寻求增强蛋白酶体的活性，蛋白酶体是细胞用于破坏蛋白质，尤其是折叠错误，不必要或受损的蛋白质的主要分子机器之一。
现有科学文献中的证据引起了人们的兴趣，这些证据表明，抑制广泛用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压的PDE5酶的药物可以增加导致罕见遗传性心脏病的突变蛋白的降解。心肌病。PDE5抑制剂通过提高cGMP(一种充当细胞内信使的分子)的水平发挥作用。
为了研究这些药物是否会影响蛋白酶体，研究团队选择了几种可提高cGMP水平的化合物-西地那非和他达拉非，阻止cGMP分解的PDE5抑制剂和两种可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，它们直接增加cGMP的产量。
蛋白酶体降解通过附着小分子遍在蛋白标记为破坏的蛋白质。研究小组发现，提高cGMP不仅可以增加蛋白质中泛素的添加，从而增加了蛋白质降解的标记，还增强了蛋白酶体破坏蛋白质的能力。
这些药物应用于分离的人类细胞后，不仅迅速提高了蛋白酶体的活性，而且还大大增强了短寿命和长寿命蛋白质的降解，而后者则构成了细胞内大部分蛋白质。值得注意的是，这种增加的降解仅通过蛋白酶体发生，而不是通过通常被细胞称为自噬的其他降解系统发生。
接下来，研究小组研究了这种药物增强的蛋白酶体活性是否可以有效地防止错误折叠的蛋白质的异常积累，特别是考虑到蛋白酶体功能在许多神经退行性疾病中受损。
