illi鱼模型有助于揭示导致大脑衰老过程中蛋白质稳态丧失的分子事件

衰老是痴呆和帕金森氏病的主要危险因素。随着年龄的增长，有毒蛋白质聚集在大脑中，并损害神经元功能。但是为什么会这样呢?由莱布尼兹老龄研究所-弗里茨·利普曼研究所(FLI)(德国耶拿)和Scuola Normale Superiore(意大利比萨)协调的国际科学家团队通过研究绿松石tur鱼(Nothobranchius furzeri)大脑的大脑找到了答案。它们描绘了老化过程中分子事件的时间表，该时间表由蛋白酶体活性的早期降低触发，并最终形成聚集体。值得注意的是，在衰老过程中保持蛋白酶体水平的鱼类寿命更长。

蛋白质稳态是指细胞中整个蛋白质组(蛋白质组)的合成，折叠，运输，定位和降解所涉及的过程。这种复杂的网络调节对于所有生物都是必不可少的，其干扰会导致与年龄有关的疾病并影响寿命。

诸如阿尔茨海默氏病，ALS和帕金森氏病等神经退行性疾病是破坏性疾病，其特征在于神经元(神经系统细胞)和/或脊髓退化。这些疾病具有共同的特征：它们通常发生在生命中期至晚期，并伴有神经元内部蛋白质聚集的积累。由于我国人口年龄的增长，受这些疾病影响的人口百分比稳步增加。因此，寻找限制神经变性损害的治疗方法是医学和社会迫切需要的，并且在很大程度上取决于对大脑衰老过程中蛋白质聚集的形成方式和原因的理解。

一个由莱布尼兹(Leibniz)衰老研究所的研究人员领导的国际团队-位于德国耶拿的弗里茨·利普曼研究所(FLI)和位于意大利比萨的Scuola Normale Superiore，以及位于英国剑桥的错叠疾病中心和国家希腊研究基金会在希腊雅典，现在，使用最先进的转录组学和蛋白质组学方法研究导致大脑衰老过程中导致蛋白质稳态丧失的分子事件链。研究人员使用了Nothobranchius furzeri(k鱼)作为衰老的模型，研究引发蛋白质稳态失调的机制。这种鱼类是在实验室条件下繁殖的寿命最短的脊椎动物-它们的寿命只有3-12个月!与其他模式生物相比，该物种加剧了与年龄相关的过程，因此更易于检测RNA和蛋白质浓度的变化。而且，衰老在鱼类的病理变化中引起模仿人类衰老的典型病理变化，使其成为研究年龄相关的神经退行性疾病的实用脊椎动物系统。

在老化过程中，蛋白质和RNA不相关

“为了鉴定在衰老过程中导致脑衰老过程中蛋白质稳态丧失的分子事件，我们将基于质谱的蛋白质组学与RNA测序结合使用，并分析了不同年龄的比目鱼大脑中的蛋白质聚集体， ” Alessandro Ori博士说。

研究人员分析了三个不同年龄组的kill鱼的大脑：性成熟的幼鱼(孵化后5周，wph)，无衰老特征的成年鱼(12 wph)和已经显示出神经变性迹象的老鱼(39 wph)。

细胞中的核糖体使用信使RNA来合成蛋白质，这些蛋白质是具有生物活性的分子。“测量RNA的水平比测量蛋白质的水平更容易，并且科学家经常在假设相应蛋白质的丰度会朝相似方向变化的情况下测量RNA水平的变化。我们研究的第一个结果是，在衰老过程中，几乎有一半的蛋白质蛋白质相对于其相应的RNA被反方向调节。这真是一个惊喜!” 意大利比萨高等师范学校的亚历山德罗·切利里诺教授说。该研究现已发表在《分子系统生物学》杂志上。

年龄相关的必需蛋白质复合物化学计量的损失

当比较不同年龄组的数据时，我们发现，我们设法量化的大约9000种蛋白质中，几乎有一半受到衰老的影响。

这些与年龄相关的变化导致组成大分子蛋白质复合物的蛋白质(亚基)的异常调节，而蛋白质是负责所有细胞活动的机械类型。蛋白质复合物由需要以特定比例组装的不同蛋白质构建。我们的细胞具有通过调节特定亚基的精确(化学计量)数量来保证这些复合物正确构建的机制。但是，这种严格控制的过程会老化。

正如Ori博士进一步解释的那样，“蛋白质复合物在衰老过程中会逐渐失去化学计量，主要影响核糖体，核糖体是细胞中最重要的蛋白质复合物之一，负责产生所有其他蛋白质。” 研究人员证明，核糖体在旧大脑中不能充分形成并聚集，可能影响细胞的重要功能。核糖体的聚集不仅限于kill鱼，而且在小鼠中也会发生，这表明它是脑衰老的保守特征。

蛋白酶体活性下降是脑衰老的早期迹象

“核糖体聚集对于细胞存活是毁灭性的。我们想了解是什么原因造成的。更重要的是，我们试图找到衰老过程中触发聚集体形成的早期事件，”第一作者之一埃里卡·凯尔默·萨克拉门托博士解释说。研究集中在蛋白酶体上。蛋白酶体是蛋白质分子的复合物，可以消化和回收旧的或有缺陷的蛋白质，并且是蛋白质稳态网络(细胞的“垃圾碎片”)的重要组成部分。这组作者能够证明，蛋白酶体的活性在成年后的早期阶段会逐渐降低，并导致蛋白质复合物化学计量的损失。

蛋白酶体活性低-寿命短?

“由于衰老是一系列相互联系的进行性事件的结果，因此很难确定其早期驱动因素。蛋白酶体活性的下降是脑衰老的早期迹象，但它与整个生物体的衰老有关吗?要回答这个问题问题，我们将蛋白酶体活性的个体变异与寿命的个体变异联系起来。” Cellerino教授解释说。因此，研究小组还比较了150多个kill鱼的基因表达数据及其寿命。分析表明，可以根据编码蛋白酶体蛋白的基因表达的变化来预测个体的寿命：在生命开始时，蛋白酶体转录物下降较大的鱼类比能够维持或增加蛋白酶体表达的鱼类寿命短得多。

“ FLI在开发作为生物模型的比目鱼方面进行了大量投资。我们的结果表明，这一投资条件很好。比目鱼揭示了衰老的新分子方面：我们能够首次证明维持蛋白酶体活性是影响蛋白质合成，降解和能量生产等关键生物学功能以及最终确定寿命的蛋白质复合物正确化学计量的重要因素，这些有关RNA和蛋白质调控的综合结果也代表了一种公共资源，可用于科学界，就像以前在FLI中产生的基因组，转录组和表观遗传资源一样。” Cellerino教授总结了最重要的结果。

Ori博士补充说：“进一步的详细机理研究将表明，我们在衰老过程中描述的变化是否会导致这些蛋白质复合物的功能受损，或者它们本身是否是对衰老过程的反应。” 正在进行的和将来的项目将揭示维持或增加蛋白酶体的活性是否可以提供一种抵制衰老机制并延缓衰老的器官功能障碍的方法。