女性和其他哺乳动物的每个细胞中都有两个X染色体拷贝

马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员已经确定了X染色体失活的关键机制，这种现象可能为某些罕见的先天性疾病的治疗提供线索。他们的发现发表在2020年6月11日的《发育细胞》杂志上，也可能有助于创造针对某些癌症的新药。

女性和其他哺乳动物的每个细胞中都有两个X染色体拷贝。这两个X染色体都包含许多基因，因此只有一对可以活跃。同时具有两个X染色体表达基因的基因会对细胞产生毒性。

由于这个原因，雌性哺乳动物发展出一种称为X染色体失活的机制，该机制使一条染色体沉默，M 发育发育研究的资深作者MGH分子生物学系的医学博士Jeannie Lee解释说。

学习如何灭活和重新激活X染色体将对医学产生重要影响。受益人的一个显着类别可能是患有某些先天性疾病的人，称为X连锁疾病，这些疾病是由X染色体上的基因突变引起的。

一个例子是瑞特综合症(Rett syndrome)，一种由MECP2基因突变引起的疾病，几乎总是发生在女孩身上，并导致语言，学习，协调和其他脑功能的严重问题。

从理论上讲，可以通过重新激活X染色体来治疗类似Rett综合征的疾病。

我们为什么不让处于休眠状态的X染色体起作用并拯救缺少MECP2正确拷贝的细胞?

X染色体重新激活的目标已导致科学家关注于表观遗传因素，这些因素可在不改变遗传密码的情况下将基因“打开”或“关闭”。Lee解释说，当一种称为Xist的非编码RNA形式遍布X染色体时，X染色体上的基因就会沉默。

但是，Xist并不单独起作用：它必须吸引称为Polycomb Repressive Complexs(PRC)1和2的蛋白质，以完成X染色体的灭活。

但是尚不清楚Xist如何拉入PRC1和PRC2，这是争论的话题。研究表明，Xist上核苷酸的重复序列称为重复A和重复B似乎可以吸引这些蛋白质。但是，最近的一些研究表明，重复A不起作用。

在这项新研究中，Lee和她的同事表明，重复A和重复B都需要吸引PRC1和PRC2并完成X染色体的灭活。通过删除小鼠胚胎干细胞中 Xist的重复序列A ，他们发现X染色体失活不仅受到阻碍，而且一个X染色体被完全消除，以便细胞在培养物中存活。

在人类女性中，当缺少一条X染色体时，结果就是特纳氏综合症，该病会影响身材，生育能力和其他身体特征。

了解Xist“招募” PRC1和PRC2如何产生深远的影响，尤其是因为后者在维持整个细胞健康方面起着关键作用。

Lee说：“我们认为，通过干扰Polycomb和其他沉默复合物的Xist募集，我们最终可能能够治疗与X连锁的疾病，例如Rett综合征甚至癌症。”