单一突变对自闭症相关基因产生重大影响

Neuron的一项新研究提供了线索，为什么自闭症谱系障碍(ASD)在男孩中比在女孩中更常见。美国国立卫生研究院的科学家发现，与自闭症症状相关的NLGN4基因中的单个氨基酸变化在某些情况下可能会导致这种差异。这项研究是在美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所(NINDS)进行的。

由NINDS的神经科学家Katherine Roche博士领导的研究人员比较了两个NLGN4基因(一个位于X染色体上，一个位于Y染色体上)，这对于建立和维持突触(神经元之间的通讯点)非常重要。

我们体内的每个细胞都包含两个性染色体。雌性有两个X染色体。雄性有1条X和1条Y染色体。迄今为止，人们一直认为，编码97%相同的蛋白质的NLGN4X和NLGN4Y基因在神经元中的功能相同。

但是，罗氏博士和她的同事们使用了包括生物化学，分子生物学和成像工具在内的各种先进技术，发现由这些基因编码的蛋白质显示出不同的功能。NLGN4Y蛋白移动到脑细胞中的细胞表面的能力较弱，因此无法装配和维持突触，从而使神经元难以相互传递信号。当研究人员修复了盘中细胞中的错误后，他们恢复了其大部分正确功能。

该研究的第一作者，罗氏博士实验室的前任研究生Thien A. Nguyen博士说：“我们确实需要更仔细地研究NLGN4X和NLGN4Y。”“ NLGN4X的突变可能导致大脑功能广泛而潜在地非常严重的影响，而NLGNY的作用仍不清楚。”

Roche博士的团队发现NLGN4Y的问题是由于单个氨基酸引起的。研究人员还发现，NLGN4X中该氨基酸周围的区域对人群中的突变敏感。在该地区的ASD和智障人士中发现了许多变体，这些突变导致NLGN4X的功能缺陷与NLGN4Y难以区分。

在女性中，当NLGN4X基因之一具有突变时，另一个通常可以补偿。但是，在男性中，当NLGN4X发生突变时可能会发生疾病，因为NLGN4Y没有补偿。

当前的研究表明，如果NLGN4X中存在突变，则NLGN4Y无法取代，因为它是功能不同的蛋白质。如果突变发生在影响蛋白质水平的NLGN4X区域，则可能导致自闭症相关症状，包括智力缺陷。NLGN4Y无法补偿NLGN4X中的突变可能有助于解释为什么只有一个X染色体的男性比女性更容易发生与NLGN4X相关的ASD。