ALS和额颞痴呆的常见疾病机制

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种神经退行性疾病，会攻击大脑和脊髓中的运动神经元，从而使其受害者逐渐丧失行走，说话，呼吸和吞咽的能力。在一些残酷的转折中，一些ALS患者还发展了额颞痴呆，这种疾病破坏了一组完全不同的大脑细胞(皮质神经元)，导致人格改变以及其他影响。

两种疾病的遗传形式都可以追溯到与大脑中RNA结合蛋白TDP-43异常堆积有关的基因突变。现在，在《 eLife》杂志上的一项研究中，哥伦比亚大学和纽约基因组中心的研究人员表明，TDP-43和至少三种其他RNA结合蛋白在没有突变的ALS和痴呆症患者中似乎表现出相似的行为。他们的发现表明，遗传性ALS和额颞叶痴呆的显性形式可能与更常见的尚无遗传基础的ALS和痴呆共享分子基础。

斯坦福大学遗传学教授亚伦·吉特勒(Aaron Gitler)表示：“事实证明，如果您分析RNA结合蛋白的生化特性，不仅会发现TDP-43，还会发现其他几个也受到干扰。” eLife。“这是我们如何看待这些疾病的新概念，不仅是TDP-43疾病，而且是RNA结合蛋白疾病。”

通常，TDP-43蛋白有助于控制信使RNA的表达，从而控制基因的表达。行为，来自细胞核内部。但在几乎所有ALS和一半额颞叶痴呆患者的脑细胞中，该蛋白积聚在核外，最终形成大块，足以在显微镜下看到。但是，导致堆积的原因尚不清楚。

在2011年对Neuron进行的一系列里程碑式研究中，研究人员确定了导致大多数遗传性ALS和额颞叶痴呆的基因突变。在9号染色体的一小部分，这种突变似乎会导致通常重复几次的DNA片段重复数百至数千次。研究人员推测，RNA结合蛋白(如TDP-43)旨在粘附在自身和类似蛋白上，会凝结在重复序列上，放弃其基因表达作用，最终导致脑细胞退化并死亡。

在2016年对eLife进行的一项研究中，当时哥伦比亚大学的研究生Erin Conlon领导的一个团队表明，该突变触发了另一种称为hnRNP H的RNA结合蛋白，形成了类似的团块，破坏了基因表达。与TDP-43不同，这些团块在很大程度上是肉眼看不到的，但可以通过生化测试进行测量。

出于直觉，在代表大多数ALS和额颞叶性痴呆的无突变患者中可能出现类似的模式，康隆和她的同事在本研究中分析了50例死于一种或两种疾病的人的大脑。令他们惊讶的是，在半数以上的大脑中，他们发现了大量生化不溶的hnRNP H和其他三种RNA结合蛋白-TDP-43，FUS和hnRNP A1-表明它们都已停止调节基因表达。

该研究的资深作者，哥伦比亚大学分子生物学教授詹姆斯·曼利说：“ RNA结合蛋白控制着一个基因产生多少蛋白质。”“当这些聚集体存在时，这个过程就会变得非常困难。”