癌细胞使正常细胞的行为像病毒一样

在一项可以解释为什么某些乳腺癌比其他乳腺癌更具侵略性的研究中，研究人员说，他们现在了解癌细胞如何迫使正常细胞像病毒一样起作用，从而使肿瘤得以生长，抵抗治疗和扩散。在癌症患者的血液中检测到病毒模拟物，特别是在称为三阴性乳腺癌的侵略性病例中。宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的研究人员说，破解该过程如何工作的代码为靶向这种治疗机制打开了可能性。他们今天在Cell中发表了他们的发现。

除癌细胞外，人类肿瘤还含有正常细胞，如成纤维细胞和各种免疫细胞。癌细胞破坏这些细胞以帮助肿瘤生长和扩散，并在受到攻击时存活。成纤维细胞导致这些肿瘤表现出高水平的干扰素刺激基因(ISG)，这是通常可以抵抗病毒的基因。ISG出现在肿瘤中的事实表明，肿瘤内部有些东西正在模仿病毒。

这项研究的资深作者，宾夕法尼亚大学放射肿瘤学副教授安迪·J·明恩(MD)博士说：“难题是，在大多数情况下，这些肿瘤中没有病毒感染。”“我们多年来一直在研究这个问题，这是我们有动力解决的难题，因为具有这种抗病毒信号的癌症可能特别具有攻击性。”

事实证明，癌细胞会指示成纤维细胞分泌外泌体-充满液体的微小囊，在这种情况下，囊中含有特殊的遗传物质，使其看起来像病毒。研究生和该研究的第一作者Barzin Nabet与医学和外科部门的Minn团队的其他成员一起以乳腺癌为模型，发现当癌细胞刺激成纤维细胞时，成纤维细胞会通过分泌外泌体来做出反应。富含一种称为RN7SL1的特定类型的RNA。

与细胞中的大多数RNA不同，RN7SL1具有类似于病毒RNA的特殊末端。在乳腺癌细胞的指导下，成纤维细胞确保外泌体使病毒样末端暴露，从而诱骗吸收外泌体的细胞作出反应，就好像发生了病毒感染一样。

Minn说：“癌细胞特异性指示成纤维细胞暴露RN7SL1病毒样末端的能力是一个关键发现。”“如果最终结果仍然存在，乳腺癌细胞将不会像病毒一样对待这些外泌体，从而使其发展的可能性降低，并且对治疗反应的可能性更高。另一方面，如果末端总是暴露在外，则细胞会一直反应，就像它们一直被病毒感染一样。”

某些类型的乳腺癌以这种方式指导成纤维细胞的能力可以解释为什么某些乳腺癌会更多具有攻击性和发炎性。三阴性乳腺癌和BRCA1癌症是两种已知的侵袭性癌症，与其他侵略性较弱的乳腺癌相比，它们都更有可能主动产生抗病毒反应。

“由于我们可以检测癌症患者的血液以测量外泌体中暴露的RN7SL1的存在，因此我们有可能确定由于这种病毒的模仿而其癌症将最具有攻击性的患者，” Minn说。“现在我们了解了暴露的RNA是如何产生的，我们可以寻找潜在的治疗靶标。”

当前的研究以及Minn研究小组先前的相关研究表明，NOTCH途径可能是那些潜在的药物靶标之一。阻断NOTCH的药物既可以关闭指示成纤维细胞的信号，又可以干扰乳腺癌对病毒模拟物的反应能力。包含NOTCH抑制剂的疗法可有效治疗三阴性乳腺癌小鼠。